Ética en el diseño, conducción y monitoreo de ensayos clínicos con SURFACEN® en Cuba / Ethics in the design, conduction and monitoring of clinical trials with SURFACEN® in Cuba

FUNDAMENTO: el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria y unidades de cuidados intensivos cubanas, ejecutaron ensayos clínicos con SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria. OBJETIVO:describir la actuación ética en el diseño, conducción y monitoreo de estos ensayos clínicos, así como determinar su validez interna y externa. MÉTODOS: se realizó un estudio prospectivo y descriptivo entre 2004 y 2014. Se diseñaron protocolos, cuadernos de recogida de datos, consentimiento informado; se planificaron sitios clínicos, recursos humanos y materiales; se capacitaron investigadores clínicos y se monitoreó la ejecución de ensayos clínicos fase II, III y IV, que evaluaron el efecto, la eficacia, efectividad y seguridad del SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria en tres grupos poblacionales: neonatos, niños (entre 28 días y 18 años de edad) y adultos. RESULTADOS: participaron 41 unidades de cuidados intensivos (17 de neonatología, 7 de pediatría y 17 de adultos). Se evaluaron 1 413 pacientes y se incluyeron 306. Se capacitaron en Buenas Prácticas Clínicas 709 profesionales de la salud. Del monitoreo, revisión de la documentación y los procederes realizados, se evidenció el cumplimiento de las normas éticas para la investigación en humanos. La validez interna de los resultados se demostró con la objetividad de la observación, comparación recurrente y asignación aleatoria de tratamientos, planificación y ejecución conforme a las Guías de Buenas Prácticas Clínicas. La validez externa se evidenció en la modificación del registro sanitario del producto con la aprobación de tres nuevas indicaciones: en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en pediatría y adultos, así como el uso temprano (primeras 2 horas de vida) en recién nacidos pre-términos. CONCLUSIONES: el diseño, la conducción y el monitoreo de ensayos clínicos con SURFACEN® cumplimentó los principios éticos básicos para la investigación clínica y garantizó la validez interna y externa de los resultados.

BACKGROUND: the Coordinating National Center of Clinical Trial, the National Center of Agricultural Health and the Cuban intensive care units carried out clinical trials with SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome. Objective: to describe the ethical in the design, conduction and monitoring of these clinical trials, as well as determine its internal and external validity. METHODS: a descriptive, prospective study was conducted between 2004 and 2014. Protocols, data collecting notebooks and informed consent were designed; clinical sites, human and material resources were planned; clinical investigators were trained; also, the implementation of clinical trials stages II, III, and IV that evaluated the effect, effectiveness and security of SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome in three population groups: newborn babies, infants, children (up to 18 years old) and adults, was monitored. RESULTS: forty-one intensive care units participated (17 of neonatology, 7 for pediatric patients and 17 for adults), 1 413 patients were evaluated and 306 were included and 709 health professionals were trained in Good Clinical Practice. The performance of the ethical norms for the investigation in human beings could be shown in the monitoring, the revision of the documentation and the carried-out procedures. The internal validity of the results could be shown through the objectivity of the observation, the recurrent comparison and the random assignment of treatments, and through the planning and performance according to the Guides of Good Clinical Practice. The external validity could be shown in the change of the legislation of the product with the approval of three new indications: for the acute respiratory distress syndrome in pediatric patients and adults and for preterm babies with an early use (two hours old). CONCLUSIONS: the design, conduction and monitoring of clinical trials with SURFACEN® performed the basic ethical principles for the clinical investigation and guaranteed the internal and external validity of the results.

Effect of methylprednisolone on perivascular pulmonary edema, inflammatory infiltrate, VEGF and TGF-beta immunoexpression in the remaining lungs of rats after left pneumonectomy

Pneumonectomy is associated with high rates of morbimortality, with postpneumonectomy pulmonary edema being one of the leading causes. An intrinsic inflammatory process following the operation has been considered in its physiopathology. The use of corticosteroids is related to prevention of this edema, but no experimental data are available to support this hypothesis. We evaluated the effect of methylprednisolone on the remaining lungs of rats submitted to left pneumonectomy concerning edema and inflammatory markers. Forty male Wistar rats weighing 300 g underwent left pneumonectomy and were randomized to receive corticosteroids or not. Methylprednisolone at a dose of 10 mg/kg was given before the surgery. After recovery, the animals were sacrificed at 48 and 72 h, when the pO2/FiO2 ratio was determined. Right lung perivascular edema was measured by the index between perivascular and vascular area and neutrophil density by manual count. Tissue expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and transforming growth factor-beta (TGF-β) were evaluated by immunohistochemistry light microscopy. There was perivascular edema formation after 72 h in both groups (P = 0.0031). No difference was observed between operated animals that received corticosteroids and those that did not concerning the pO2/FiO2 ratio, neutrophil density or TGF-β expression. The tissue expression of VEGF was elevated in the animals that received methylprednisolone both 48 and 72 h after surgery (P = 0.0243). Methylprednisolone was unable to enhance gas exchange and avoid an inflammatory infiltrate and TGF-β expression also showed that the inflammatory process was not correlated with pulmonary edema formation. However, the overexpression of VEGF in this group showed that methylprednisolone is related to this elevation.

Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo: definição / Acute Respiratory Distress Syndrome: definition

A definição da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), simplificada pela Conferência Americana e Europeia de Consenso em SDRA de 1998, inclui a presença de infiltrado pulmonar bilateral, relação pressão parcial arterial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio < 200 mmHg e pressão capilar pulmonar < 18 mmHg ou ausência de sinais de insuficiência cardíaca esquerda. Atualmente, o entendimento mais complexo da SDRA inclui sua análise mais detalhada pela tomografia de tórax e por outros métodos de imagem. A utilização de marcadores genéticos e biomarcadores plasmáticos e no lavado broncoalveolar antecipará o diagnóstico e o prognóstico de SDRA. A introdução de sistemas automáticos de diagnóstico e a análise de fatores de risco e de fatores prognósticos associados à SDRA ajudarão no entendimento mais aprofundado da doença para seu melhor tratamento e diminuição de suas taxas de mortalidade.

The definition of acute respiratory distress syndrome (ARDS) was simplified at the 1998 American-European Consensus Conference of 1998 and now includes the following: bilateral pulmonary infiltrates; arterial oxygen tension/fraction of inspired oxygen < 200 mmHg; and pulmonary capillary wedge pressure < 18 mmHg or no signs of left heart failure. Recently, tomography and other imaging methods have allowed the chest to be analyzed in greater detail, thereby leading to a more complex understanding of ARDS. The use of genetic markers and biomarkers in plasma and bronchoalveolar lavage could lead to earlier ARDS diagnosis, thereby improving prognosis. The introduction of automatic diagnostic screening, together with the analysis of risk factors and prognostic factors associated with the syndrome, will deepen the understanding of ARDS, improving treatment and potentially reducing the associated mortality rates.

Pneumonia por Influenza A(H1N1) em paciente imunossuprimido após transplante cardíaco / Influenza A (H1N1) pneumonia in an immunossupressed patient after heart transplantation / Neumonía por Influenza A (H1N1) en paciente inmunosuprimido tras transplante cardiaco

O papel da resposta imunológica durante a infecção pelo vírus Influenza H1N1 não está totalmente estabelecido, mas acredita-se que atue de forma decisiva no agravamento do quadro e no aparecimento da síndrome de desconforto respiratório agudo. O papel de terapias imunomoduladoras no controle de infecções virais também não é consensual e faltam dados de literatura para se definir as indicações de seu uso. Neste relato de caso, apresentamos, segundo nosso conhecimento, pela primeira vez, o relato de um paciente transplantado cardíaco que apresentou infecção pelo vírus H1N1 e evoluiu de forma favorável, trazendo um questionamento sobre o real papel da terapia imunossupressora como fator de risco para a forma grave da doença.

The role of the immune response during Influenza H1N1 virus infection is not yet fully established, but it is believed that it decisively participates in the severity of the disease as well as in the development of acute respiratory distress syndrome. The role of immunomodulating therapies in the control of viral infections is not a consensus either, and data from the literature defining the indications for their use are lacking. The present report is, to our knowledge, the first on a heart transplant patient who developed H1N1 virus infection and had a favorable outcome, thus generating discussion on the real role of immunosuppressive therapy as a risk factor for the severe form of the disease.

El rol de la respuesta inmunológica durante la infección por el virus Influenza H1N1 no está totalmente establecido, sino que se cree que él actúe de forma decisiva en el agravamiento del cuadro y en el surgimiento del síndrome de distrés respiratorio agudo. El papel de terapias inmunomoduladoras en el control de infecciones virales también no es consensual y nos faltan datos de la literatura para definirse las indicaciones de su utilización. En este caso clínico presentamos, según nuestro conocimiento, por primera vez, el relato de un paciente transplantado cardiaco que presentó infección por el virus H1N1 y evolucionó de forma favorable, y aprovechamos para poner en cuestión el real papel de la terapia inmunosupresora como factor de riesgo para la forma severa de la enfermedad.

Guía de investigación de brotes de infecciones respiratorias agudas e influenza / Guide investigation of outbreaks of acute respiratory infections and influenza

La presente guía técnica es de aplicación en los establecimientos del Ministerio de Salud a nivel nacional y de referencia para los otros integrantes del sector salud, el cual contribuye a mejorar la capacidad de respuesta de los servicios de salud frente a brotes deinfecciones respiratorias agudas (IRA) e influenza como parte de la preparación frente a la amenaza de pandemia de influenza.

Corticosteroids in acute respiratory distress syndrome

Improving the course and outcome of patients with acute respiratory distress syndrome presents a challenge. By understanding the immune status of a patient, physicians can consider manipulating proinflammatory systems more rationally. In this context, corticosteroids could be a therapeutic tool in the armamentarium against acute respiratory distress syndrome. Corticosteroid therapy has been studied in three situations: prevention in high-risk patients, early treatment with high-dose, short-course therapy, and prolonged therapy in unresolving cases. There are differences between the corticosteroid trials of the past and recent trials: today, treatment starts 2-10 days after disease onset in patients that failed to improve; in the past, the corticosteroid doses employed were 5-140 times higher than those used now. Additionally, in the past treatment consisted of administering one to four doses every 6 h (methylprednisolone, 30 mg/kg) versus prolonging treatment as long as necessary in the new trials (2 mg kg-1 day-1 every 6 h). The variable response to corticosteroid treatment could be attributed to the heterogeneous biochemical and molecular mechanisms activated in response to different initial insults. Numerous factors need to be taken into account when corticosteroids are used to treat acute respiratory distress syndrome: the specificity of inhibition, the duration and degree of inhibition, and the timing of inhibition. The major continuing problem is when to administer corticosteroids and how to monitor their use. The inflammatory mechanisms are continuous and cyclic, sometimes causing deterioration or improvement of lung function. This article reviews the mechanisms of action of corticosteroids and the results of experimental and clinical studies regarding the use of corticosteroids in acute respiratory distress syndrome.

O impacto de estratégias de ventilação mecânica que minimizam o atelectrauma em um modelo experimental de lesão pulmonar aguda / The impact of mechanical ventilation strategies that minimize atelectrauma in an experimental model of acute lung injury

OBJETIVO: Avaliar se estratégias ventilatórias que buscam a estabilização alveolar e a prevenção do atelectrauma estão associadas a desfechos fisiológicos mais favoráveis em um modelo experimental de lesão pulmonar aguda combinada. MÉTODOS: Trinta e nove coelhos foram instrumentados e ventilados com uma fração inspirada de oxigênio (FiO2) de 1,0. A lesão pulmonar foi induzida pela infusão venosa de lipopolissacarídeo de E. coli e por repetidas lavagens traqueais com solução salina. Os animais foram randomizados a receber ventilação mecânica convencional com volume corrente de 10 ml/kg, pressão expiratória final (PEEP) de 4 cm H2O; ventilação mecânica convencional com surfactante (Infasurf, 3 mg/kg, ET); ventilação líquida parcial (18 ml/kg de perflubron, ET); ou ventilação oscilatória de alta freqüência, com pressão média de via aérea de 14 cm H2O e freqüência de 10 Hz. Animais sadios submetidos a instrumentação e ventilação convencional serviram como controles. Os grupos ventilação mecânica convencional com surfactante, ventilação líquida parcial e controle foram ventilados com parâmetros idênticos ao grupo ventilação mecânica convencional. Os animais foram estudados por 4 horas, durante as quais gasometrias arteriais foram obtidas a cada 30 minutos. Após o sacrifício, os pulmões foram retirados para graduação de lesão através de um escore de dano histológico e dosagem de 4-hidroxi-nonenal, um marcador de peroxidação lipídica. RESULTADOS: A ventilação mecânica convencional resultou em hipoxemia e lesão pulmonar significativa. Animais tratados com ventilação líquida parcial, ventilação oscilatória de alta freqüência ou ventilação mecânica convencional com surfactante apresentaram oxigenação adequada, mas a ventilação mecânica convencional com surfactante resultou em escores de lesão pulmonar mais elevados e maior dano oxidativo. CONCLUSÕES: Estratégias que minimizam o atelectrauma (ventilação mecânica convencional e ventilação oscilatória de alta freqüência) estão associadas a oxigenação adequada e atenuação da lesão pulmonar. A reposição de surfactante melhora a oxigenação em comparação com a ventilação mecânica convencional, mas resulta em lesão pulmonar aumentada, presumivelmente porque o PEEP inadequadamente baixo foi insuficiente para estabilizar os alvéolos durante a expiração.

Profilaxia e tratamento da síndrome do desconforto respiratório com diferentes surfactantes / Prophylaxis and treatment of respiratory distress syndrome with different surfactants

O tratamento etiológico da síndrome do desconforto respiratório (SDR) por imaturidade pulmonar com surfactante exógeno é uma estratégia de eficácia comprovada. Entretanto, a eficácia relativa dos diversos preparados tensoativos, de origem natural ou sintética, pode näo ser semelhante. O objetivo é avaliar se há evidencias de que um ou mais preparados tensoativos podem ser considerados mais eficazes no tratamento e profilaxia da síndroome do desconforto respiratório. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica intensa em várias bases de dados, para identificar os estudos comparativos dos diferentes compostos tensoativos. Existem casos que corroboram que os surfactantes de origem natural produzem uma melhora mais rápida da oxigenaçäo, em comparaçäo com os de origem sintética. Também foram observadas as taxas de complicaçöes e as de mortalidade mais baixas com o emprego de surfactantes naturais. Dos dois surfactantes naturais comercializados na Espanha, o produto de origem porcina(poractant alfa) parece apresentar vantagens sobre o produto de origem bovina (beractant), como uma açäo mais rápida, expressa por uma razäo de PaO2/PaO2 mais favorável dentro das primeiras 24 horas de tratamento. Também existe uma tendência a que os pacientes tratados com surfactante porcino apresentem uma taxa de mortalidade global mais baixa, em comparaçäo com os pacientes tratados com surfactante bovino. Näo existe nenhuma razäo científica que corrobore o uso dos surfactantes sintéticos comercializados atualmente. O surfactante natural de origem porcina poderia ser considerado de primeira escolha, embora seja conveniente dispor de estudos adicionais que confirmem esse achado.(au)